近日，精密測量院生物大分子動態(tài)學團隊與復雜生物體系波譜分析團隊合作，在G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）動態(tài)激活機制研究方面取得重要進展。研究團隊集成全原子分子動力學模擬和NMR技術，完整解析了毒蕈堿型乙酰膽堿受體（M2R）從非激活態(tài)向完全激活態(tài)轉變的動態(tài)過程，并揭示芳香環(huán)動力學在GPCR激活過程中的核心作用。相關研究成果近日發(fā)表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

GPCR作為人體最大的膜蛋白受體家族，是超過30%的已上市藥物和超過半數(shù)的在研藥物的作用靶點。盡管近年來冷凍電鏡等結構生物學技術解析了大量的GPCR結構。但是，GPCR如何通過動態(tài)構象變化實現(xiàn)信號傳遞，特別是各類激動劑如何精準調控受體構象的動態(tài)變化，不同配體效能差異的分子機制等關鍵科學問題始終沒有得到解決。

研究團隊采用分子動力學模擬技術，對M2R在激動劑/反向激動劑結合、納米抗體結合、G蛋白結合等不同功能狀態(tài)進行了系統(tǒng)性研究。通過累計超過100微秒的模擬數(shù)據(jù)，捕捉到受體激活過程中的兩個關鍵中間態(tài)：一是配體結合口袋在激動劑結合后發(fā)生收縮；二是芳香環(huán)的動態(tài)變化和傳導引發(fā)TM6螺旋部分打開。研究團隊發(fā)現(xiàn)W4006.48和F3966.44這兩個關鍵芳香族氨基酸的動態(tài)行為構成信號轉導的“分子開關”：W400與激動劑結合時通過側鏈旋轉形成穩(wěn)定的堆積作用，而F396增強的動力學漲落則促進中間態(tài)向激活態(tài)轉變。M2R在結合不同配體時的動態(tài)行為也完美的解釋了液體核磁共振實驗中譜峰的化學位移變化。

該研究成果完整揭示了受體構象變化的時序/動態(tài)過程，突破了傳統(tǒng)“兩態(tài)模型（非激活/激活）”的理論框架，表明M2R激活存在多步驟動態(tài)路徑的重要特征。更重要的是發(fā)現(xiàn)不同配體的結合以動態(tài)變化的形式編碼儲存在芳香環(huán)的運動中。該發(fā)現(xiàn)為基于動力學的靶向藥物設計提供了全新視角。

M2R的激活機制示意圖

相關研究以“Visualizing agonist-induced M2 receptor activation regulated by aromatic ring dynamics”為題發(fā)表在《美國國家科學院院刊》。精密測量院副研究員龔洲為該文章的第一作者和通訊作者，研究員胡蘊菲為共同通訊作者。

該項研究工作得到了中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項、中國科學院青促會、武漢市黃鶴英才計劃等項目的資助。

論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2418559122